Nel prosieguo dei secoli, per più volte Venezia e l’Austria si scontrarono con dure e cruente battaglie, dando così la stura a continue guerriglie e rivendicazioni territoriali. Le ostilità non si fecero attendere, tanto che la prima guerra iniziò nel mese d’aprile del 1508. Le vicissitudini belliche portarono Venezia ad occupare il 9 aprile la cittadina di Cormons, espugnando il suo castello. In seguito, il giorno 22 dello stesso mese, fu occupata anche Gorizia sotto la guida esperta di
Bartolomeo D’Alviano; fu una vittoria di breve durata, perché l’anno seguente la Serenissima dovette abbandonare i territori occupati, allorché ripresero le ostilità da parte degli stati coalizzati nella Lega di Cambray, di cui faceva parte anche l’Impero Asburgico.
Il primo giugno 1509 la Repubblica Veneta ritornò nei propri confini e, nei soli tredici mesi di occupazione, riuscì ad erigere la seconda cinta muraria del castello di Gorizia, comprendendo tutta la città alta, rafforzando i già solidissimi bastioni e scolpendo il bel Leone di S. Marco che ancora oggi si può ammirare all’entrata del maniero.
Nel 1519, alla morte di Massimiliano, la Contea di Gorizia e la Carniola furono assegnate a Ferdinando d’Asburgo. Il trattato di Worms (3 maggio 1521) mise fine alle ostilità fra l’Impero e la Serenissima: Venezia perse il controllo di Tolmino, Plezzo e di tutta l’alta valle dell’Isonzo compresa; la fortezza di Gradisca e il distretto di Cervignano, ma non il Monfalconese, roccaforte di Venezia, che rimane così isolato.
Aspetti politici e militari si ripercossero negativamente sulla Contea nel secolo sedicesimo, per le varie incursioni turche che portarono distruzione e morte e per i soprusi della Repubblica Veneta, desiderosa quanto mai di annettere altre terre come Marano, Lignano e Porto Buso. Nel 1593 i veneti, con il pretesto di difendersi dall’armata turca, fondarono la fortezza di Palmanova, creando così un valido alibi per qualsiasi azione di guerra contro l’Impero austriaco: ciò era accaduto il secolo precedente a Gradisca.
Sotto l'arciduca Ferdinando (futuro Ferdinando II), tra Venezia e l’Austria scoppiò un’altra guerra, dovuta anche a delle azioni di pirateria degli Uscocchi, sia in Istria sia in Croazia e nel Friuli orientale. Nel 1615 il comandante veneziano Pompeo Giustiniani attaccò Cormons, la occupò e si spinse fino ad Aquileia, occupandola assieme ad altri territori circostanti. Tale guerra fu denominata “Guerra di Gradisca” e terminò senza nulla di fatto tra le due potenze belligeranti, con la pace di Madrid del 26 settembre 1617.
L’anno seguente si riaprirono di nuovo le ostilità con una guerra lunga e tormentata, ricordata come “guerra dei trent’anni”; le troppe spese militari indussero Ferdinando III a staccare dalla Contea il territorio di Gradisca, rendendolo autonomo per poi venderlo a Ulrico di Eggenberg nel 1647. Gli stati provinciali goriziani protestarono vivamente per l’iniziativa dell’Imperatore ed egli assicurò loro che Gradisca sarebbe stata restituita alla Contea una volta estinta la dinastia maschile degli Eggenberg: la linea maschile si estinse nel 1717 e Gradisca fu poi riunificata a Gorizia nel 1754.
Intanto, ancora prima di questo evento, nonostante il perenne conflitto esistente fra la Contea e la Serenissima, stava emergendo l’economia di un tempo, particolarmente l’agricoltura e l’artigianato, e anche i prodromi di industrializzazione, questo per il buon governo di Carlo VI che successe all’imperatore Giuseppe I (1711-1740). La situazione territoriale rimase pressoché immutata per più di duecento anni. In questo lungo periodo fu costruito in città il presbiterio della chiesa dei Ss. Ilario e Taziano, che avrebbe fatto parte del futuro Duomo. Nel tentativo di contrastare la riforma protestante arrivarono i Cappuccini e di seguito fu costruito il monastero delle Clarisse. Più tardi giunsero i Gesuiti, che fecero costruire fra il 1654 e il 1725 la Chiesa di S. Ignazio, l’edificio di stile barocco più importante della città. I confini fra le due potenze belligeranti furono definiti fra il 1752 e il 1756.